Когда вирус наступает на мину: найден древний механизм самоуничтожения зараженных клеток

© iStock

Когда вирус попадает в клетку, он вмешивается в ее работу. Ранее считалось, что защитная реакция клетки на вирус запускает процесс ее самоуничтожения. Но исследование с участием биоинформатиков НИУ ВШЭ показало, что причина другая: клетка реагирует не на вирус, а на собственные транскрипты, которые становятся аномально длинными. Исследование опубликовано в журнале Nature.

Многие вирусы действуют по одной схеме: блокируют работу клеточных генов и перенастраивают клетку на производство вирусных белков. Из-за этого клетка перестает вырабатывать свои защитные молекулы и становится уязвимой. Но, как выяснилось, иногда это оборачивается против самих вирусов.

Как именно клетке удается распознать атаку, изучили биологи и биоинформатики из США, Великобритании, Германии, Китая и России. Исследователи заражали клетки вирусами герпеса и гриппа, а для их анализа применили метод RIP-секвенирования. Эта технология позволяет выловить из клетки РНК, связанные с определенными белками, и благодаря этому увидеть изменения в работе клеточных генов после заражения.

Анализ показал, что вирусные белки мешают клетке правильно завершить транскрипцию — считать информацию с ДНК. Из-за этого синтез РНК не останавливается вовремя, и вместо нужных транскриптов образуются чрезмерно длинные молекулы. В их составе оказывались фрагменты «мусорной» ДНК — древние вирусные вставки, накопившиеся в нашем геноме за миллионы лет эволюции. В обычных условиях эти участки неактивны, но при сбое они начинают считываться и формируют участки с особой структурой — левозакрученные двойные спирали, или Z-РНК.

Повышенное число таких молекул воспринимаются клеткой как сигнал опасности. За их распознавание отвечает белок ZBP1 — сенсор внутриклеточного иммунитета. Как только он чувствует скопление Z-РНК, клетка запускает программу самоуничтожения — апоптоз или некроптоз. В результате вирус не успевает использовать ресурсы клетки для размножения.

Как вирусная атака запускает самоуничтожение клетки. Вирусная инфекция нарушает завершение транскрипции, из-за чего в клетке образуются длинные РНК с участками древних вирусных вставок. Эти участки сворачиваются в Z-РНК, которые распознает белок ZBP1 и запускает гибель клетки.

© InsideOutBio, Inc

Мария Попцова

«Получается, что вирус, пытаясь подавить работу клеточных генов и использовать ресурсы клетки для собственного размножения, сам активирует механизм ее самоуничтожения. Он как будто наступает на мину врожденного иммунитета: клетка погибает вместе с вирусом, не давая ему распространиться», — комментирует один из авторов статьи, заведующая Международной лабораторией биоинформатики ФКН НИУ ВШЭ Мария Попцова.

Ученые предполагают, что подобная защита может срабатывать и при других вирусных инфекциях, при которых нарушается процесс транскрипции. Кроме того, исследователям удалось вызвать тот же эффект искусственно: препарат JTE-607, находящийся в клинических испытаниях как противоопухолевое средство, также приводит к образованию Z-РНК. И потенциально тот же механизм можно использовать в терапии — например, чтобы направленно активировать гибель раковых клеток или усиливать иммунный ответ.

Работа выполнена при поддержке Программы фундаментальных исследований НИУ ВШЭ в рамках проекта «Центры превосходства».